Πριν από μερικά χρόνια, η δικαιοσύνη έκανε το καθήκον της και καταδίκασε την Cruella De Vile σε φυλάκιση για την απαγωγή 101 σκυλιών Δαλματίας. Χάρις όμως στην επαναστατική μέθοδο ενός καθηγητή, η Cruella καταφέρνει να αγαπήσει τα σκυλιά και να βγει από τη φυλακή με αναστολή. Αποφασίζει μάλιστα να βοηθήσει οικονομικά ένα ορφανοτροφείο αδέσποτων σκύλων που κινδυνεύει με κλείσιμο. Όλοι πιστεύουν ότι η Cruella έχει πλέον σωφρονιστεί. Όλοι εκτός από την υπεύθυνη για την αναστολή της (και μεγάλη φιλόζωο) Cloe Simon. Τι γίνεται όμως όταν αυτή ερωτεύεται τον Cevin ιδιοκτήτη του σκύλο-ορφανοτροφείου; Και όταν εκείνος φυλακίζεται για απαγωγή σκύλων Δαλματίας, τα πάντα καταρρέουν. Μόνο που όπως θα καταλάβατε πίσω από τις απαγωγές βρίσκεται η Cruella που βρήκε τον παλιό της εαυτό και σε συνεργασία με τον εκκεντρικό μόδιστρο Jean Pierre Le Pelt ετοιμάζει γούνινο παλτό (με βούλες φυσικά). Την κατάσταση παίρνουν στα χέρια τους οι τετράποδοι ήρωες και ο μοναδικός σκύλος στον κόσμο που πετάει...